膜蛋白是一类重要的治疗靶点，使用传统的占据驱动抑制策略或当前的蛋白水解靶向降解方法进行调节仍然具有挑战性。中山大学蔡晓青和蒋先兴描述了内溶酶体（endolysosomal）分选机制可以用于膜蛋白的靶向降解。

本文要点

（1）这种新的降解技术，被称为信号介导的溶酶体靶向嵌合体（SignalTACs），是通过将阳离子非依赖性甘露糖-6-磷酸受体（CI-M6PR）的信号基序与膜蛋白结合物基因融合而成的。而基于抗体的SignalTAC则是用融合到IgG重链和轻链的C末端的CI-M6PR信号肽进一步构建的。

（2）通过降解五种与发病机制相关的膜蛋白，包括HER2、EGFR、PD-L1、CD20和CD71，研究证明了该平台技术的广泛应用范围。此外，SignalTAC的两种简化构建体，基于纳米体和基于肽的SignalTACs显示出促进靶膜蛋白溶酶体降解的能力。此外，与亲本抗体相比，SignalTACs在体外和体内抑制肿瘤细胞生长方面表现出显著更高的效率。

（3）这项工作为以分子精度降解膜蛋白提供了一种简单、通用和稳健的策略，并有望产生一个具有广泛研究和治疗应用的强大平台。

Jinfeng Yu, et al. Harnessing the Lysosomal Sorting Signals of the Cation-Independent Mannose-6-Phosphate Receptor for Targeted Degradation of Membrane Proteins. JACS. 2023

DOI：10.1021/jacs.3c07687

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c07687